文章梗概

近日，华中科技大学基础医学院刘超红教授团队在国际权威期刊Cell Death & Differentiation(IF 15.4)上发表了题为“AIM2 positively regulates B cell activation and function through the SNX9-PI3K-WASP axis”的研究论文。这项突破性工作重塑了我们对AIM2（黑色素瘤缺乏因子2）的认知：它不仅是固有免疫中经典的“传感器”，更是适应性免疫B细胞中不可或缺的精密“调节器”。研究团队利用B细胞特异性敲除AIM2的小鼠模型、组学分析及分子互作验证等实验方法，首次阐明AIM2通过招募并依赖SNX9蛋白，正向调控CD19-PI3K-AKT代谢信号轴和WASP介导的细胞骨架重塑，从而促进B细胞活化、抗原内吞及体液免疫应答的全新机制。真迈GenoLab M平台为本研究提供了高质量的RNA-seq测序数据，精准解析了AIM2缺失后B细胞转录谱的变化，为后续机制解析提供了关键证据。

背景介绍

AIM2是IFI-PYHIN 蛋白家族的知名成员，是固有免疫系统中一个经典的胞质DNA传感器。它主要通过经典的激活途径在巨噬细胞中形成炎症小体，通过识别细胞质中异常的dsDNA（可能来自病毒或受损的自身细胞），诱导IL-1β、IL-18等促炎细胞因子的释放，并诱导细胞焦亡，从而清除感染并引发炎症警报。

然而，AIM2在适应性免疫系统，尤其是B细胞中的功能和调节机制此前却鲜有报道。最新研究发现，AIM2在成熟B细胞，特别是记忆B细胞和浆母细胞中表现出极高的表达水平。此外，在系统性红斑狼疮等自身免疫病患者的B细胞里，AIM2的表达显著升高。这些现象强烈暗示，AIM2在B细胞中可能扮演着一个独立于其“炎症小体”经典功能的、全新的角色。

*以下为该研究成果解读

成果解读

1、 川崎病患者B细胞中AIM2过度表达

研究团队发现川崎病患者B细胞（尤其浆母细胞）中AIM2异常高表达。在B细胞特异性敲除小鼠模型中，AIM2在B细胞活化时动态募集至BCR信号复合物，提示其直接参与早期信号事件。首次揭示了AIM2在B细胞中具有独立于其促炎功能的、全新的免疫调节作用，为重新理解AIM2的免疫学功能开辟了全新视角。

2、AIM2参与脾脏B细胞的成熟

为了阐明AIM2在B细胞中的调节功能，研究团队首先进行了高通量RNA-seq分析。结果显示，在缺失AIM2的B细胞中，大量基因表达发生显著改变，且与细胞周期调控、内吞作用、BCR信号转导、糖酵解/糖异生、PI3K-AKT以及NF-κB相关的信号通路显著富集。这些结果表明AIM2可能是维持B细胞稳态与功能的核心分子之一。进一步的功能实验揭示，AIM2不参与调控骨髓B细胞的发育和分化，但特异性地调控脾脏中滤泡B细胞(FO)和边缘区B细胞(MZ)等成熟亚群的稳态。此外，炎症小体关键接头蛋白ASC的缺失并不影响这些B细胞亚群的比例，首次明确了AIM2以不依赖经典炎症小体的新机制调控外周B细胞成熟。

图2 AIM2调控脾脏B细胞成熟 不影响骨髓B细胞发育

3、AIM2参与BCR信号转导

RNA-seq分析进一步发现：在BCR激活状态下，AIM2缺失导致PI3K-AKT通路相关转录本下调，提示其参与BCR信号平衡的调控。进一步的蛋白质印迹和钙离子流动实验表明，在AIM2缺陷的B细胞中，BCR信号的净效应减弱，表现为总酪氨酸磷酸化水平降低、LYN、CD19和SHIP等关键信号分子的磷酸化降低，且钙流减弱。然而，部分信号分子如pSYK、pCD79a, pBTK, pBLNK，pPKCβ和pNFκB的水平却异常升高，提示AIM2缺失改变了BCR信号传导的动态平衡与时空分布。共聚焦显微镜和TIRFm成像进一步证实，AIM2缺陷影响了BCR与下游信号分子的共定位、簇集及激活时序，但这种调节作用不依赖于AIM2经典的dsDNA传感器功能，因为poly(dA:dT)刺激并未引起相关磷酸化水平的显著变化。综上，AIM2通过正向调节BCR信号传导，进而维持外周B细胞的成熟与功能。

图3 AIM2参与BCR信号转导

4、AIM2通过支架蛋白SNX9调控PI3K和WASP信号通路

为阐明分子机制，研究通过IP-MS筛选出AIM2的关键互作蛋白SNX9。AIM2通过促进SNX9与BCR共受体CD19结合，进而增强CD19对下游信号分子PI3K亚基P85和细胞骨架调节蛋白WASP的募集与激活，从而正向调控BCR信号传导与细胞骨架重塑。在AIM2缺失的B细胞中，上述分子相互作用及膜定位均显著减弱。

图4 AIM2通过维持SNX9的支架功能放大PI3K和WASP信号

5、AIM2通过PI3K-AKT-mTOR轴维持B细胞的代谢稳态

下游机制研究表明，AIM2缺失导致CD19-PI3K-AKT-mTOR-FoxO1代谢信号轴活性下调，伴随线粒体结构功能异常、氧化磷酸化能力下降及活性氧累积，表明AIM2对维持B细胞代谢稳态至关重要。在AIM2缺陷细胞中回补SNX9可部分挽救该代谢缺陷，证实SNX9是此通路的关键分子。此调控同样不依赖于炎症小体，且过表达AIM2能直接增强该信号轴，重现了川崎病B细胞的过度活化表型。

图5 AIM2通过PI3K-AKT-mTOR轴调控B细胞的氧化磷酸化

6、AIM2为B细胞骨架重塑所必需

在功能层面，AIM2还通过SNX9-WASP轴调控细胞骨架重塑。AIM2缺失导致免疫突触形成缺陷、BCR-抗原内吞受阻，并伴随DOCK8、pMST1等骨架调节分子表达下调，最终影响抗原呈递及T-B细胞相互作用。此功能也被证实独立于炎症小体。

7、AIM2参与IgG3产生并维持B细胞增殖稳态

最后，功能实验表明，AIM2特异性促进B细胞向IgG3亚型的抗体类别转换，并维持B细胞增殖稳态。在整体免疫应答层面，AIM2缺陷小鼠接种SARS-CoV-2 RBD疫苗后，生发中心反应、记忆B细胞形成及特异性IgG1/IgG3抗体水平均显著降低，表明AIM2参与维持正常的B细胞体液免疫反应。

图7 AIM2参与RBD介导的免疫反应

结论

1.AIM2在川崎病患者B细胞中异常高表达，并在B细胞活化时动态募集至BCR信号复合物，且该功能独立于其经典的炎症小体促炎角色；

2. AIM2通过支架蛋白SNX9作为关键“桥梁”，促进其与BCR共受体CD19结合，进而调控PI3K-AKT-mTOR和WASP介导的细胞骨架重塑；

3.AIM2特异性地促进B细胞向IgG3亚型的抗体类别转换，维持B细胞增殖稳态。

参考文献

Huang YM, et al. AIM2 positively regulates B cell activation and function through the SNX9-PI3K-WASP axis. Cell Death & Differentiation 2025, 12.