近日，福建医科大学泉州第一医院王育斌主任团队在国际学术期刊Frontiers in Cellular and Infection Microbiology（JCR Q2，IF 4.6）上发表了题为“Comprehensive Analysis of Transcriptome and Microbiome in Colorectal Cancer with Synchronous Polyp Patients”的研究成果。研究团队对10例结直肠(CRC)患者和13例健康对照者的粪便样本进行16S rRNA测序，同时对同一批CRC患者的肿瘤组织、正常黏膜及结直肠息肉进行转录组测序。研究揭示了CRC相关肠道微生物群的显著改变，首次发现特定微生物与宿主基因表达的新型相关性，为CRC的分子诊断和靶向治疗提供了潜在标志物。真迈生物SURFSeq 5000平台为本研究中的转录组测序提供了高质量的测序数据。

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因，2024年全球预计新增约193万例患者，死亡约94万例。CRC患者中同步息肉的发病率在14%到48%之间，通常表现为多发性腺瘤性息肉，部分可能具有高级别异型增生或恶性潜力。同步息肉的存在会增加治疗复杂性，可能需要更广泛的手术干预，并提示后续异时性病变的高风险。因此，术前和术后结肠镜检查对于同步息肉的检测和管理至关重要，有助于优化治疗策略和改善患者预后。此外，肠道微生物群是人体胃肠道的重要组成部分，对维持宿主免疫、代谢和屏障功能至关重要。研究表明，肠道微生物群失调与CRC的发展和进展密切相关，但目前关于其与宿主基因表达相互作用的研究较少。

在结直肠癌(CRC)患者和健康对照组中，四种主要细菌门——厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、梭杆菌门(Fusobacteria)和变形菌门(Proteobacteria)——占到可操作分类单元(OTUs)的94%至98%（图1A）。与健康对照组相比，CRC患者中拟杆菌门和梭杆菌门的相对丰度显著增加，而厚壁菌门的相对丰度显著降低(P < 0.05)（图1B）。通过Shannon多样性指数评估的α多样性显示，CRC患者的肠道微生物多样性呈降低趋势，但这一趋势未达到统计学显著性（图1C）。基于非度量多维标度(NMDS)分析的β多样性分析表明，CRC患者与健康对照组的微生物群落组成存在显著差异(P < 0.01)（图1D）。

图1 结直肠癌患者和健康人肠道微生物的组成与多样性

对10名结直肠癌患者的癌组织(CC)、正常黏膜(NM)和息肉组织(PP)样本进行了转录组测序。二维主成分分析(PCA)图展示了CC、NM和PP组之间的基因表达差异（图2A）。值得注意的是，与NM和PP组相比，CC组在主成分空间中的分布明显不同，表明CC的转录组谱与NM和PP存在差异。在CC与NM的比较中，共鉴定出3,501个差异表达基因(DEGs)，而在CC与PP的比较中，鉴定出1,099个DEGs（图2B）。在排除每组比较中特有的基因后，选择了1,026个共同的DEGs进行进一步分析。

图2 病人不同组织的差异表达与功能富集分析

研究对1,026个DEGs和298个OTUs进行了皮尔逊相关性分析，保留了调整后的P值(P-adjust)小于0.05的数据用于网络可视化（图3A）。网络图清晰地展示了OTUs和基因之间的相互作用，识别出64个显著的OTU-基因对，涉及29个mRNA和7个OTUs（图3B）。在这些对中，17对的P-adjust < 0.05，17对的P-adjust < 0.01，30对的P-adjust < 0.001，且大多数相关性为正相关。金属蛋白酶组织抑制剂1(TIMP1)和支链氨基转移酶1(BCAT1)与Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus stomatis和 Parvimonas micra.等致病菌呈显著正相关(相关系数r > 0.76，P < 0.01)。此外，瞬时受体电位阳离子通道M亚家族成员4(TRPM4)基因与多种致病菌表现出显著相关性。其他基因，包括MYB原癌基因类似物2(MYBL2)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A(CDKN2A)和Stathmin 3(STMN3)在CRC患者的肿瘤组织中显著上调，并与特定细菌属显著相关（图3B）。

图3 肠道微生物群与宿主基因表达的相关性

最后，基于通过GEO数据库，验证发现：TIMP1和BCAT1在癌组织中显著上调，而TIMP4显著下调，MYBL2和CDKN2A的表达无显著差异。TCGA数据显示，CDKN2A和TIMP1的高表达与较差的生存结果显著相关(P = 0.036和P = 0.0045)。相比之下，TRPM4、BCAT1和MYBL2的表达与生存结果无显著相关性（所有P值> 0.05）。